Abstrak
Pazopanib adalah inhibitor tirosin kinase oral yang digunakan pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik atau sarkoma jaringan lunak. Pazopanib memiliki variabilitas antarindividu yang tinggi dalam farmakokinetik dan farmakodinamik dan hubungan paparan-respons yang mapan. Oleh karena itu, pemantauan obat terapeutik direkomendasikan untuk meningkatkan keseimbangan efikasi-toksisitas. Variabilitas intra-pasien dalam farmakokinetik pazopanib sedang dengan rata-rata 24,7%. Di bidang lain, seperti pengobatan transplantasi, variabilitas intra-pasien yang tinggi dari obat imunosupresif sebelumnya telah dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk. Apakah ini juga berlaku untuk modalitas terapeutik dalam onkologi tidak diketahui. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi hubungan antara variabilitas intra-pasien pazopanib dan hasil klinis. Data dari pasien yang didiagnosis dengan karsinoma sel ginjal metastatik atau sarkoma jaringan lunak yang diobati dengan pazopanib yang dipandu oleh pemantauan obat terapeutik rutin dengan setidaknya tiga konsentrasi pazopanib yang tersedia diambil. Konsentrasi palung yang diperkirakan tidak dikoreksi dosis digunakan untuk menghitung variabilitas intra-pasien. Di antara 144 pasien, variabilitas intra-pasien median adalah 30,2%. Kelompok variabilitas intra-pasien yang tinggi (variabilitas intra-pasien > 30,2%) berisiko mengalami kelangsungan hidup bebas progresi yang lebih buruk (HR 1,42; 95% CI 0,85–2,35) dan kelangsungan hidup keseluruhan (HR 2,17; 95% CI 1,10–4,29) pada pasien dengan karsinoma sel ginjal. Tidak ada hubungan antara variabilitas intra-pasien yang tinggi dan hasil klinis untuk pasien dengan sarkoma jaringan lunak yang dapat ditetapkan. Hasil kami menunjukkan bahwa variabilitas intra-pasien yang tinggi dikaitkan dengan hasil pengobatan yang lebih buruk. Variabilitas intra-pasien yang tinggi mendesak dokter yang merawat untuk mengatasi kepatuhan terapi, interaksi obat-obat dan makanan-obat, dan meningkatkan peluang untuk hasil pengobatan yang optimal.

Sorotan Studi
APA PENGETAHUAN TERKINI TENTANG TOPIK TERSEBUT?
Pazopanib digunakan sebagai pengobatan onkolitik pada pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik atau sarkoma jaringan lunak. Pemantauan obat terapeutik terbukti bermanfaat karena variabilitas antarindividu yang tinggi dalam farmakokinetik dan dinamika serta hubungan paparan-respons yang jelas. Variabilitas intra-pasien dalam farmakokinetik sedang (rata-rata 24,7%). Dalam bidang seperti pengobatan transplantasi, variabilitas intra-pasien yang tinggi dari obat imunosupresif telah dikaitkan dengan hasil yang buruk.

PERTANYAAN APA YANG DIJAWAB OLEH STUDI INI?
Tujuan penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi hubungan antara variabilitas intra-pasien pazopanib dan hasil klinis.

APA YANG DITAMBAHKAN STUDI INI PADA PENGETAHUAN KITA?
Variabilitas intra-pasien yang tinggi dikaitkan dengan tingkat bebas progresi yang lebih buruk (HR 1,42; 95% CI 0,85–2,35) dan kelangsungan hidup keseluruhan (HR 2,17; 95% CI 1,10–4,29) pada pasien yang menggunakan pazopanib untuk RCC. Tidak ditemukan hubungan yang jelas antara IPV yang tinggi dan progresi klinis untuk pasien dengan STS. IPV yang tinggi dapat dianggap sebagai parameter berharga yang ditambahkan ke strategi pemantauan obat terapeutik standar untuk mengidentifikasi pasien yang memerlukan penjelasan untuk fluktuasi konsentrasi obat mereka.

BAGAIMANA HAL INI DAPAT MENGUBAH FARMAKOLOGI KLINIS ATAU ILMU TRANSLASIONAL?
IPV yang tinggi memberikan kesempatan kepada dokter yang merawat untuk meningkatkan pengobatan, menangani kepatuhan terapi, interaksi obat-obat, dan interaksi makanan-obat, serta meningkatkan peluang untuk hasil pengobatan yang optimal.

Pazopanib adalah inhibitor tirosin kinase (TKI) oral, yang disetujui sebagai pengobatan untuk karsinoma sel ginjal (RCC) metastatik dan sarkoma jaringan lunak (STS). Sasaran utamanya adalah reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit. 1 Dalam uji coba acak fase III dengan pasien yang didiagnosis dengan RCC lokal lanjut atau metastatik, kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) adalah 9,2 bulan dibandingkan dengan 4,2 bulan dengan plasebo (HR 0,46, 95% CI 0,34–0,62, P  < 0,0001). Efek samping yang paling umum adalah diare dan hipertensi. 2 Dalam uji coba PALETTE fase III, kemanjuran pazopanib diselidiki pada pasien dengan subtipe STS metastatik tertentu. PFS median adalah 4,6 bulan untuk pazopanib dibandingkan dengan 1,6 bulan dengan plasebo (HR 0,31, 95% CI 0,24–0,40, P  < 0,0001) .3 Badan Obat Eropa telah menyetujui pazopanib sebagai pengobatan untuk RCC metastasis dan beberapa subtipe STS.4

Pazopanib memiliki hubungan paparan-respons yang mapan untuk mRCC: konsentrasi palung plasma pazopanib ( Cmin ) ≥ 20,5 mg/L dikaitkan dengan perbaikan PFS dan penyusutan tumor pada pasien dengan RCC metastasis. 5 Pada pasien dengan STS metastasis, ambang batas ≥ 20,5 mg/L dan ≥ 27,0 mg/L dilaporkan dan belum dikonfirmasi pada kelompok pasien yang lebih besar. 6 – 8 Sekitar 20% pasien tidak mencapai konsentrasi palung yang disukai ini dengan dosis tetap standar 800 mg pazopanib sekali sehari. 5 , 6 Namun, dalam uji coba fase II pada pasien dengan RCC metastasis, 30% pasien memerlukan pengurangan dosis dari 800 mg sekali sehari menjadi 400 mg sekali sehari karena toksisitas. 9 Pilihan dosis dan jadwal onkolitik sering kali berada di kisaran atas jendela terapi, didorong oleh model dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) dari agen sitotoksik sebelumnya dan disarankan sebagai pilihan default oleh otoritas registrasi. 10 Ada pengakuan yang semakin meningkat bahwa pemilihan dosis onkolitik perlu diubah karena terapi yang ditargetkan, seperti pazopanib, bekerja pada reseptor khusus kanker dan sering kali menunjukkan toksisitas yang jauh lebih sedikit, dan hubungan efikasi-toksisitasnya tidak terkait erat. Dosis optimal kemungkinan besar bukanlah MTD, yang memerlukan pendekatan baru untuk uji onkologi fase awal. 11 – 13 Secara keseluruhan, pasien yang diobati dengan pazopanib cenderung mendapat manfaat dari individualisasi dosis yang dipandu oleh pemantauan obat terapeutik.

Variabilitas intra-pasien (IPV) dalam farmakokinetik obat telah diidentifikasi sebagai faktor risiko untuk hasil efikasi yang suboptimal. Di area penyakit, seperti pengobatan transplantasi, IPV tacrolimus yang tinggi dikaitkan dengan kemungkinan hasil transplantasi yang merugikan yang lebih tinggi (misalnya penolakan). 14 – 16 Sementara pemantauan obat terapeutik konvensional hanya membahas apakah konsentrasi obat berada di dalam atau di luar jendela terapeutik, penghitungan IPV dapat ditambahkan untuk mengatasi fluktuasi konsentrasi obat. Jika rejimen dosis stabil dan konsentrasi obat tetap berfluktuasi atau tetap berfluktuasi setelah penyesuaian dosis, penjelasan lain untuk IPV ini harus dicari. Penyebab IPV secara umum luas: ketidakpatuhan, interaksi obat-obat, dan interaksi makanan adalah bagian dari penjelasannya, sementara penyebab lain masih belum jelas. 17 Dalam onkologi, untuk sebagian besar obat, data IPV telah dikumpulkan selama studi registrasi dan studi klinis yang secara khusus mengeksplorasi potensi nilai tambah dari pemantauan obat terapeutik. Pazopanib memiliki IPV sedang dalam farmakokinetik (22–27%) dan variabilitas antar pasien yang tinggi (67–72%). 18 , 19 Namun, saat ini, tidak ada informasi yang tersedia mengenai hasil klinis untuk pasien dengan IPV tinggi, terutama dalam populasi yang menerima pemantauan obat terapeutik sebagai bagian dari perawatan standar.

Tujuan utama dari studi retrospektif ini adalah untuk mengeksplorasi hubungan antara pazopanib IPV dan kelangsungan hidup bebas progresi pada pasien dengan RCC metastatik atau STS. Tujuan kedua adalah untuk mengeksplorasi hubungan antara pazopanib IPV dan kelangsungan hidup menyeluruh (overall survival/OS).

BAHAN DAN METODE
Sebuah studi retrospektif observasional dilakukan setelah deklarasi non-WMO dari METC lokal (G21.200, METC Leiden Den Haag Delft). Pengabaian diberikan untuk meminta persetujuan yang diinformasikan. Pasien dengan RCC metastatik atau STS metastatik yang dirawat di Leiden University Medical Center (LUMC) atau Radboud University Medical Center antara Januari 2016 dan Juli 2023 disertakan. C min Pazopanib diukur sebagai bagian dari layanan pemantauan obat terapeutik dalam perawatan rutin dengan kisaran target 20–46 mg/L. Dokter yang merawat disarankan mengenai penyesuaian dosis oleh apoteker klinis, tergantung pada konsentrasi palung yang dihitung dan tolerabilitas umum. Gambaran umum skematis dari alur kerja untuk pemantauan obat terapeutik dan penyesuaian dosis disediakan dalam Gambar S1 . Karakteristik klinis, termasuk usia, jenis kelamin, tinggi badan, berat badan, diagnosis, kriteria IMDC untuk RCC, pazopanib C min , jadwal pengobatan, penyesuaian dosis, durasi pengobatan, komedidikasi relevan dengan interaksi yang diketahui dengan pazopanib, tanggal perkembangan penyakit, dan tanggal kematian, dikumpulkan secara retrospektif dari berkas medis elektronik. Di kedua pusat, data lengkap dikumpulkan untuk pasien dengan setidaknya tiga konsentrasi palung yang tersedia. Karena pasien hanya memenuhi syarat untuk analisis primer jika tiga atau lebih konsentrasi palung tersedia, bias inklusi tidak dapat dihindari. Untuk menggambarkan bias ini, kami mengumpulkan data kelangsungan hidup terbatas (tanggal perkembangan penyakit dan tanggal kematian) dari pasien yang dirawat di LUMC yang hanya memiliki satu atau dua konsentrasi palung yang tersedia.

Kadar darah pazopanib ( C diukur ) dikumpulkan di klinik rawat jalan. Metode bioanalisis dari kedua pusat divalidasi silang dan metodenya sesuai. 20 Lebih jauh, kedua pusat berpartisipasi dalam program uji kecakapan pazopanib dari Asosiasi Belanda untuk Penilaian Kualitas dalam Pemantauan Obat Terapeutik (KKGT) selama periode yang berlaku dengan hasil yang baik. Menggunakan tanggal dan waktu asupan terakhir pazopanib dan waktu pengambilan sampel darah, kadar palung pazopanib diperkirakan dengan algoritma mono-eksponensial yang sebelumnya divalidasi untuk imatinib. 21 Jika konsentrasi palung yang diukur diambil sebelum rentang atas T maks 12 jam, C min juga dihitung menggunakan algoritma mono-eksponensial. 22 Kadar C min yang dihitung tidak dikoreksi untuk dosis sebenarnya. Selanjutnya, IPV dihitung sebagai koefisien variasi menggunakan rumus berikut: IPV = (SD/konsentrasi rata-rata) × 100%. IPV median dari seluruh kelompok dihitung. Pasien kemudian dibagi menjadi dua kelompok: “IPV tinggi” jika IPV pasien berada di atas IPV median, “IPV rendah” jika IPV pasien berada di bawah IPV median. Dalam analisis subkelompok, pasien juga dibagi menjadi kuartil.

Kelangsungan hidup bebas perkembangan didefinisikan sebagai waktu dari awal pengobatan dengan pazopanib hingga penghentian karena penyakit progresif atau kematian. Kelangsungan hidup keseluruhan didefinisikan sebagai waktu dari awal pengobatan dengan pazopanib hingga kematian. PFS dan OS dihitung dalam bulan. Jika pasien menghentikan pengobatan dengan pazopanib karena alasan selain perkembangan (misalnya, toksisitas), PFS disensor dari penghentian pengobatan. Jika pasien masih menjalani pengobatan dan/atau hidup pada tanggal terakhir tindak lanjut, PFS dan/atau OS disensor pada tanggal terakhir tindak lanjut. Karena median kelangsungan hidup bebas perkembangan dan keseluruhan dibatasi masing-masing hingga 9,2 dan 22,9 bulan, dalam uji coba fase III, 2 , 23 data disensor pada tindak lanjut 36 bulan.

Semua analisis statistik dilakukan di R4.3.1. Karakteristik dasar digambarkan menggunakan statistik deskriptif, menggunakan uji- t tak berpasangan untuk variabel kontinu dan uji chi-kuadrat untuk variabel kategoris. Hubungan antara IPV dan PFS dan OS pasien dicirikan dengan model bahaya proporsional Cox. Dalam analisis multivariat, jenis tumor, kategori IMDC (hanya dalam analisis subkelompok RCC) dan usia dianggap sebagai kovariat. Hanya kovariat signifikan yang disertakan dalam model. Hasil dilaporkan dengan rasio bahaya dan interval kepercayaan 95%. Selain itu, analisis Kaplan–Meier dengan uji log-rank digunakan untuk menggambarkan perbedaan antara kelompok IPV tinggi dan IPV rendah. Analisis terpisah untuk pasien dengan RCC dan pasien dengan STS dilakukan. Untuk menggambarkan bias inklusi yang tak terelakkan dalam populasi yang dikecualikan dengan satu atau dua konsentrasi palung yang tersedia, populasi yang disertakan dan dikecualikan dibandingkan menggunakan analisis Kaplan–Meier. Nilai P <0,05 dianggap signifikan.

HASIL
Karakteristik pasien
Sebanyak 144 pasien dengan setidaknya tiga konsentrasi pazopanib terendah yang tersedia dimasukkan (92 dirawat di LUMC dan 52 dirawat di RadboudUMC), yang 113 di antaranya memiliki RCC metastatik dan 31 memiliki STS metastatik. Gambaran umum karakteristik pasien dari kelompok dengan setidaknya tiga konsentrasi terendah yang tersedia disediakan dalam Tabel 1. Tidak ada perbedaan dalam usia, jenis kelamin, jenis tumor, kategori risiko prognostik IMDC, jumlah sampel yang tersedia, jumlah periode penghentian, dan dosis pazopanib antara kelompok IPV rendah dan kelompok IPV tinggi.

Tabel 1. Karakteristik dasar semua pasien yang disertakan untuk analisis primer

Selain itu, 78 pasien dengan satu atau dua konsentrasi palung yang tersedia disertakan untuk data respons terbatas di LUMC. Dalam kelompok ini, 45 pasien didiagnosis dengan RCC dan 31 dengan STS metastasis.

Farmakokinetik
Sebanyak 814 sampel plasma untuk pazopanib C min tersedia dengan median 4 (kisaran 3–25) per pasien. Pada Gambar S1 , waktu setelah dosis pertama vs. konsentrasi palung yang dihitung diplot untuk tahun pertama. IPV median adalah 30,2% (kisaran 4,2–135,4%). Dengan demikian, pasien diklasifikasikan sebagai “IPV rendah” jika IPV mereka di bawah 30,2%, dan sebagai “IPV tinggi” jika IPV mereka di atas 30,2%. Dalam analisis subkelompok kuartil, pasien diklasifikasikan sebagai “IPV rendah” jika IPV < 22,4%, sebagai “IPV sedang-rendah” jika IPV > 22,4% dan < 30,2%, sebagai “IPV sedang-tinggi” jika IPV > 30,2% dan < 41,0% dan sebagai “IPV tinggi” jika IPV > 41,0%.

Pada Gambar 1 , frekuensi C min terhitung ditunjukkan untuk sampel pertama yang diperoleh per pasien dan untuk sampel kedua dan selanjutnya yang tersedia. Median C min terhitung dalam populasi keseluruhan adalah 29,7 mg/L untuk C min pertama yang diperoleh dan 27 mg/L untuk C min kedua dan selanjutnya yang diperoleh (lihat Tabel 1 ). Median C min pertama sebanding dalam kelompok “IPV rendah” dan “IPV tinggi” ( P  = 0,78). Untuk C min yang ditentukan lebih lanjut , median C min sedikit lebih rendah dalam kelompok “IPV tinggi” ( P  = 0,05). Dalam kelompok “IPV rendah”, lebih banyak konsentrasi palung kedua dan selanjutnya diklasifikasikan sebagai dalam jendela terapeutik (80,1% vs. 62,7%, P  < 0,001).

Gambar 1
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Frekuensi konsentrasi terendah ( C min ) pazopanib yang dihitung. Jendela terapeutik 20–44 mg/mL digambarkan dengan penghalang hijau. ( a ) Frekuensi C min yang dihitung dari sampel pertama yang tersedia per pasien; ( b ) Frekuensi C min yang dihitung dari sampel kedua dan selanjutnya yang tersedia untuk semua pasien.

Hasil klinis
Analisis subkelompok: RCC
Pada subkelompok yang terdiri dari 113 pasien dengan RCC, median PFS adalah 10,2 bulan. Median PFS adalah 12,0 bulan pada kelompok “IPV rendah” dan 9,5 bulan pada kelompok “IPV tinggi” (lihat Gambar 2 , P  = 0,16). Dalam analisis univariat, HR adalah 1,43 (95% CI 0,87–2,36) untuk kelompok “IPV tinggi”. Setelah koreksi untuk kategori IMDC, IPV tinggi tetap menjadi faktor risiko untuk PFS yang lebih buruk (HR 1,42 (95% CI 0,85–2,35)).

Gambar 2
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Ukuran hasil untuk subkelompok RCC. ( a ) Kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan 95% CI, dikelompokkan menjadi “IPV rendah” dan “IPV tinggi.” ( b ) Kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan 95% CI, dikelompokkan menjadi “IPV rendah” dan “IPV tinggi.”
Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 28,6 bulan: 32,8 bulan pada kelompok “IPV rendah” dan 18,8 bulan pada kelompok “IPV tinggi” ( P  = 0,0047, lihat Gambar 2 ). Dalam analisis univariat, HR adalah 2,55 (95% CI 1,30–4,99). Dalam analisis multivariat, kategori IMDC dimasukkan dalam model. IPV tinggi tetap menjadi faktor risiko signifikan untuk OS (HR 2,17 (95% CI 1,10–4,29)).

Analisis subkelompok: STS
Pada subkelompok yang terdiri dari 31 pasien dengan STS, median PFS adalah 8,20 bulan: 10,3 bulan pada kelompok “IPV rendah” dan 8,2 bulan pada kelompok “IPV tinggi” ( P  = 0,87, lihat Gambar 3 ). Dalam analisis univariat, HR adalah 0,93 (95% CI 0,42–2,10) untuk kelompok “IPV tinggi”. Tidak ditemukan variabel signifikan lainnya untuk analisis multivariat.

Gambar 3
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Ukuran hasil untuk subkelompok STS. ( a ) Kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan 95% CI, dikelompokkan menjadi “IPV rendah” dan “IPV tinggi.” ( b ) Kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan 95% CI, dikelompokkan menjadi “IPV rendah” dan “IPV tinggi.”
Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 21,60 bulan: 23,1 bulan pada kelompok “IPV rendah” dan 18,5 bulan pada kelompok “IPV tinggi” ( P  = 0,41, lihat Gambar 3 ). Dalam analisis univariat, HR adalah 0,7 (95% CI 0,30–1,63) untuk kelompok “IPV tinggi”. Tidak ditemukan variabel signifikan untuk analisis multivariat.

Populasi keseluruhan
Dalam populasi keseluruhan, median kelangsungan hidup bebas progresi adalah 10,0 bulan. Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik antara kelompok “IPV tinggi” dan “IPV rendah” (median 9,2 bulan vs. 12,0 bulan, P  = 0,18, lihat Gambar 4 ). Dalam analisis univariat, kelompok “IPV tinggi” memiliki risiko lebih tinggi terhadap PFS yang lebih buruk (HR 1,33 (95% CI 0,88–2,04)). Setelah memasukkan usia dalam analisis multivariat, IPV tinggi tetap menjadi faktor risiko untuk kelangsungan hidup bebas progresi yang lebih pendek (HR 1,25 (95% CI 0,81–1,91)).

Gambar 4
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Ukuran hasil untuk keseluruhan populasi. ( a ) Kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan 95% CI, dikelompokkan menjadi “IPV rendah” dan “IPV tinggi.” ( b ) Kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan 95% CI, dikelompokkan menjadi “IPV rendah” dan “IPV tinggi.”
Kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 26,6 bulan. Ada perbedaan statistik antara kelompok “IPV tinggi” dan “IPV rendah” (rata-rata 18,7 bulan vs. 28,9 bulan, P  = 0,04, lihat Gambar 4 ). Dalam analisis univariat, kelompok “IPV tinggi” memiliki risiko lebih tinggi terhadap OS yang lebih buruk (HR 1,72 (95% CI 1,03–2,88)). Setelah memasukkan jenis tumor dalam analisis multivariat, IPV tinggi tetap menjadi faktor risiko untuk kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih buruk (HR 1,60 (95% CI 0,95–2,69)).

Dalam analisis kuartil, tidak ditemukan perbedaan signifikan untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan ( P  = 0,17, lihat Gambar S1 ) dan kelangsungan hidup keseluruhan ( P  = 0,07, lihat Gambar S2 ) antara kuartil untuk IPV.

Pada populasi yang dikecualikan, median kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup keseluruhan lebih buruk ( P  < 0,0001): median PFS adalah 3,3 bulan, sedangkan median kelangsungan hidup keseluruhan adalah 12,3 bulan (lihat Gambar S2 ).

DISKUSI
Dalam analisis eksploratif ini, kami menunjukkan bahwa IPV yang tinggi dalam konsentrasi pazopanib trough dikaitkan dengan peluang yang lebih tinggi untuk hasil pengobatan yang merugikan pada pasien yang menggunakan obat ini untuk RCC. Variabilitas intra-pasien yang tinggi menempatkan pasien RCC pada risiko kelangsungan hidup bebas progresi yang lebih buruk (HR 1,42 (95% CI 0,85–2,35)) dan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih buruk (HR 2,17 (95% CI 1,10–4,29)). Untuk pasien STS, hubungan antara IPV yang tinggi dalam konsentrasi pazopanib trough dan PFS dan OS masih belum jelas.

Sejauh pengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang mengeksplorasi hubungan antara IPV dan hasil klinis dalam onkologi. Tidak ada studi lain yang menyelidiki hubungan antara IPV dan hasil klinis obat onkolitik apa pun. Di bidang lain, seperti transplantasi, hubungan antara IPV tinggi dan hasil klinis yang lebih buruk (misalnya, penolakan transplantasi) telah diselidiki secara ekstensif. 15 , 16 , 24 Pada pasien dengan IPV tinggi tacrolimus, intervensi yang direkomendasikan termasuk menekankan pentingnya kepatuhan, memeriksa obat atau herbal yang berinteraksi, dan beralih dari formulasi dua kali sehari (pelepasan segera) menjadi sekali sehari (pelepasan diperpanjang). Evaluasi IPV adalah bagian dari pemantauan obat terapeutik standar tacrolimus pada pasien transplantasi. Evaluasi interaksi obat-obat, interaksi makanan-obat dan kepatuhan terapi berpotensi mengurangi variabilitas intra-pasien dan dengan demikian menurunkan risiko hasil pengobatan yang merugikan. Sementara pemantauan obat terapeutik merupakan bagian dari standar perawatan bagi sebagian besar pasien yang menggunakan pazopanib di Belanda, evaluasi tambahan IPV merupakan cara baru untuk menginterpretasikan pengukuran konsentrasi pazopanib. Ketika konsentrasi obat pasien diklasifikasikan sebagai di luar jendela terapeutik, penyesuaian dosis direkomendasikan. Untuk pasien dengan sedikit atau tidak ada faktor tambahan yang berkontribusi terhadap IPV, hal ini kemungkinan akan menghasilkan pengukuran berikutnya yang lebih dekat dengan konsentrasi target. Mengubah dosis pada pasien dengan IPV tinggi dapat menyebabkan fluktuasi yang lebih besar dalam paparan obat. Faktor-faktor yang mendasari berbagai konsentrasi obat perlu ditangani. Untuk pazopanib, asupan dengan makanan merupakan pengaruh yang signifikan terhadap konsentrasi pazopanib. 25 Lebih jauh, interaksi obat-obat dan obat-ramuan harus ditangani. Dalam kelompok ini, mayoritas pasien diberi resep penghambat pompa proton sebelum memulai atau selama pengobatan dan dapat menyebabkan paparan 40% lebih rendah. 26 Lebih jauh, penggunaan inhibitor CYP3A4, seperti klaritromisin, vorikonazol, ketokonazol atau St John’s wort, harus dihindari karena peningkatan konsentrasi pazopanib. 26 Menurut pandangan kami, sangat penting untuk juga membahas kepatuhan pengobatan, karena hal ini dapat menyebabkan perubahan konsentrasi obat meskipun dosisnya tidak berubah seiring waktu. Kepatuhan pengobatan yang buruk dapat disebabkan oleh banyak faktor, misalnya karena kesalahpahaman, pengalaman efek samping atau masalah dengan asuransi kesehatan. Agar hambatan ini dapat diatasi, penting untuk menyediakan akses mudah ke perawatan kesehatan dan informasi yang cukup untuk meningkatkan dan mempertahankan motivasi kepatuhan pengobatan. Secara keseluruhan, identifikasi pasien dengan IPV tinggi untuk pazopanib memberi dokter yang merawat kesempatan untuk mengoptimalkan pengobatan pazopanib.

Konsentrasi palung dalam kelompok “IPV tinggi” secara signifikan lebih rendah daripada konsentrasi palung dalam kelompok “IPV rendah” untuk konsentrasi palung kedua dan selanjutnya (26,0 mg/L vs. 29,0 mg/L, P  = 0,05). Meskipun demikian, perbedaan dalam median C min ini tampaknya secara klinis kurang relevan karena semua median berada dalam jendela terapi yang ditetapkan sebelumnya. 5 Dalam kelompok “IPV tinggi”, konsentrasi palung di luar jendela terapi lebih umum (37,3% vs. 19,9%, P  < 0,001). Meskipun melakukan pemantauan obat terapeutik sebagai bagian dari standar perawatan dalam kelompok ini, pasien dalam kelompok “IPV tinggi” cenderung memiliki konsentrasi palung yang berfluktuasi di dalam dan di luar jendela terapi. Ini mendukung hubungan paparan-respons pazopanib, 5 tetapi juga menyoroti potensi ruang untuk perbaikan. Menghitung IPV dan meninjau kemungkinan penyebab dapat meningkatkan IPV tinggi dan waktu dalam jendela terapi. Menurut pendapat kami, fluktuasi konsentrasi di luar jendela terapeutik karenanya memiliki kepentingan klinis yang tinggi.

Dalam studi ini, IPV dihitung tanpa mengoreksi dosis pazopanib saat ini. Untuk pazopanib, penggunaan IPV yang dikoreksi dosis merupakan tantangan karena proporsionalitas dosis non-linier di atas 600 mg dan asupan pazopanib dengan makanan yang mengakibatkan ~20% C min yang lebih tinggi . 25 Kemungkinan besar IPV yang dikoreksi dosis akan menyebabkan koreksi berlebih untuk metabolisme pazopanib individu. Sebagai ilustrasi, hasil untuk IPV yang dikoreksi dosis linier disediakan dalam Gambar S4 untuk PFS dan Gambar S5 untuk OS, dengan hasil yang serupa. Perubahan dosis, terutama pengurangan, terjadi pada hampir semua pasien. Akibatnya, IPV yang tinggi juga dapat dijelaskan sebagian oleh rejimen dosis yang berfluktuasi. Atau, IPV yang tinggi juga dapat dijelaskan oleh interupsi dosis; namun, interupsi dosis ini umum terjadi pada kelompok “IPV rendah” dan “IPV tinggi”. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah paparan berkelanjutan diperlukan untuk pazopanib. Dalam studi sebelumnya, pemberian pazopanib secara berkala menunjukkan kelangsungan hidup bebas progresi yang sebanding pada pasien dengan RCC atau kanker tiroid. 27 , 28 Selain itu, jadwal pemberian dosis untuk sunitinib sudah berkala (terapi 4 minggu diikuti dengan 2 minggu istirahat), 29 sementara penghentian pengobatan setelah respons terbukti dapat dilakukan. 30 Seperti banyak obat dalam pengembangan obat onkologi, pazopanib didaftarkan di MTD. Sejalan dengan agen imunosupresif, pemberian dosis pazopanib berdasarkan efek daripada tolerabilitas dapat dipertimbangkan. Saat ini, tidak ada biomarker yang tersedia untuk memantau kemanjuran. DNA tumor yang bersirkulasi dapat terbukti bermanfaat di masa mendatang. 31 , 32

Dalam analisis subkelompok, IPV tinggi dikaitkan dengan PFS dan OS yang lebih buruk pada pasien dengan RCC. Kelangsungan hidup bebas perkembangan dalam kelompok nyata kami sebanding dengan uji coba fase III, sementara OS sedikit lebih buruk. 33 Tidak ada hubungan yang jelas antara IPV tinggi dan PFS dan/atau OS yang dapat ditetapkan untuk pasien dengan STS, mungkin karena bahaya yang bervariasi dari waktu ke waktu (lihat Gambar 3 ). Analisis multivariat tidak dapat dilakukan karena ukuran sampel subkelompok ini kecil dengan kurangnya kejadian, yang diharapkan dari jenis kanker langka ini.

Keterbatasan analisis eksploratori ini adalah adanya penyensoran informatif, misalnya karena toksisitas. Dalam keseluruhan kelompok studi, 31 (21%) pasien disensor untuk PFS, yang lebih umum pada kelompok IPV rendah (19 (26,4%)) daripada pada kelompok IPV tinggi (12 (16,7%)). Pasien yang keluar karena toksisitas tidak diklasifikasikan sebagai penyakit progresif formal; namun, mereka mungkin memiliki kelangsungan hidup bebas progresi dan terutama kelangsungan hidup secara keseluruhan yang lebih buruk. Oleh karena itu, hal ini dapat menguntungkan kelompok IPV rendah. Namun, hal ini tidak dapat dihindari dalam studi prospektif apa pun dan karenanya dapat membahayakan hasil studi apa pun. 34 Dalam studi ini secara khusus, penyensoran informatif juga hadir dalam kriteria inklusi. Menghitung IPV untuk pasien hanya mungkin jika ada tiga atau lebih konsentrasi palung. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar S2 dari Suplemen, pasien dengan hanya satu atau dua konsentrasi palung yang tersedia memiliki PFS dan OS yang lebih buruk dibandingkan dengan populasi yang disertakan, seperti yang diharapkan. Namun, bagi sebagian besar pasien, IPV masih dapat bermanfaat: karena median kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk pazopanib adalah 9,2 bulan untuk pasien dengan mRCC dan 4,6 bulan untuk pasien dengan mSTS, mendapatkan beberapa konsentrasi terendah sesuai standar perawatan TDM adalah layak dilakukan. 2 , 3

Sebagai kesimpulan, IPV dapat dianggap sebagai parameter penting yang ditambahkan pada strategi pemantauan obat terapeutik standar. IPV yang tinggi harus mengarah pada evaluasi kepatuhan pengobatan, interaksi obat-makanan, dan interaksi obat-obat, serta memerlukan upaya bersama dari apoteker klinis, ahli onkologi, dan pasien untuk mengoptimalkan hasil pengobatan. Apakah hal ini juga akan mengarah pada hasil klinis yang lebih baik masih harus dibuktikan, meskipun peningkatan kepatuhan secara umum diasumsikan akan mendukung hasil yang lebih baik.