ABSTRAK
Tujuan
Strategi pengawasan aktif (AS) bertujuan untuk menghindari pengobatan dini yang tidak perlu atau berlebihan pada pasien dengan risiko rendah kanker prostat (PCa). Namun, biomarker yang dapat memprediksi perlunya pengobatan kuratif dini pada pasien dengan AS belum teridentifikasi hingga saat ini. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk menyelidiki potensi biomarker inflamasi dalam memprediksi perlunya pengobatan kuratif pada periode awal pada pasien dengan AS.

Bahan dan Metode
Studi ini melibatkan total 83 pasien dengan diagnosis PCa dan AS. Usia pasien, kadar antigen spesifik prostat (PSA), volume prostat (PV), kepadatan PSA (PSAD), rasio neutrofil/limfosit (NLR), rasio trombosit/limfosit (PLR), indeks imun-inflamasi sistemik (SII) dan periode tindak lanjut dibandingkan antar kelompok.

Hasil
Ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok dalam hal PSAD, NLR, PLR dan SII ( masing-masing p  = 0,037, p  = 0,046, p  = 0,008, p  = 0,004 dan p  = 0,005). Nilai batas yang ditentukan dengan melakukan analisis ROC untuk mengevaluasi kadar yang memprediksi perlunya pengobatan kuratif sebelum AS adalah 0,125 untuk PSAD (sensitivitas: 61,8%, spesifisitas: 61,2%), 2,01 untuk NLR (sensitivitas: 67,6%, spesifisitas: 55,1%), 115,49 untuk PLR (sensitivitas: 73,5%, spesifisitas: 59,2%) dan 465,40 untuk SII (sensitivitas: 70,6%, spesifisitas: 59,2%).

Kesimpulan
Analisis PSAD, NLR, PLR dan SII sebelum mengambil keputusan untuk melakukan AS dapat memandu dokter dalam menentukan pengobatan kuratif pada periode awal.

1 Pendahuluan
Kanker prostat (PCa) adalah kanker kedua yang paling sering didiagnosis pada pria. Selain itu, 1,6 juta pria didiagnosis dengan PCa, dan 366.000 pria meninggal setiap tahun [ 1 ]. Peningkatan skrining populasi untuk PCa dalam beberapa tahun terakhir telah menyebabkan pengurangan penyakit lanjut dan kematian spesifik penyakit. Namun, diagnosis dan pengobatan dini meningkatkan kemungkinan efek samping selama manajemen penyakit pada usia dini [ 2 , 3 ]. Masalah-masalah ini sangat penting dalam kebijakan skrining dan pengobatan PCa karena overdiagnosis selama skrining PCa sering dianggap sebagai alasan terpenting yang dapat menyebabkan potensi bahaya [ 4 ]. Di masa mendatang, pemilihan pasien dan kemajuan berkelanjutan dari biomarker dan stadium klinis harus difokuskan pada pengurangan lebih lanjut baik overdiagnosis maupun overtreatment.

Mengingat kekhawatiran ini, pengawasan aktif (AS) dianggap sebagai strategi manajemen penyakit yang aman dan dapat diterima untuk PCa risiko rendah. Beberapa studi prospektif dalam literatur telah difokuskan pada tempat dan hasil jangka panjang AS pada PCa dan melaporkan bahwa kemungkinan mortalitas pada pasien dengan PCa yang ditindaklanjuti dengan AS sangat rendah [ 5 , 6 ]. Namun, kekhawatiran terpenting yang terkait dengan AS adalah kemungkinan pengobatan kuratif dapat hilang selama manajemen penyakit [ 3 ]. Tindak lanjut dan evaluasi pasien yang ketat dengan melakukan biopsi berulang difokuskan pada pengurangan kemungkinan ini. AS dihentikan untuk pasien yang mengalami peningkatan penyakit; peningkatan dalam tingkat penyakit, stadium, dan perkembangan; atau berdasarkan preferensi pasien. Memprediksi perlunya pengobatan kuratif pada fase awal penyakit dapat menghilangkan tindak lanjut PCa yang berulang, perlunya biopsi konfirmasi dan biaya serta morbiditas tambahan yang terkait dengan biopsi; ini juga membantu dokter dalam membuat pilihan pengobatan yang lebih tepat pada periode awal pengelolaan penyakit yang dapat disembuhkan ini.

Namun, tidak ada biomarker yang diidentifikasi yang memprediksi perkembangan pasien di bawah AS dan kebutuhan untuk pengobatan kuratif pada periode awal. Kurangnya biomarker yang dapat dievaluasi pada pasien di bawah AS sebelum melakukan biopsi konfirmasi rutin yang direkomendasikan merupakan penghalang penting dalam deteksi dini kebutuhan untuk pengobatan kuratif. Pentingnya biomarker telah ditekankan dalam banyak penelitian [ 7 , 8 ]. Dalam penelitian ini, kami mengevaluasi kemanjuran penanda yang terkait dengan peradangan dalam memprediksi kebutuhan untuk pengobatan kuratif pada pasien di bawah AS pada periode awal.

2 Pasien dan Metode
Penelitian ini melibatkan 113 pasien yang menjalani biopsi prostat dengan panduan ultrasonografi transrektal akibat kelainan pada DRM dan/atau peningkatan antigen spesifik prostat (PSA) di rumah sakit antara Januari 2015 dan Desember 2020, didiagnosis dengan PCa berdasarkan evaluasi patologis, dan ditetapkan cocok untuk AS yang konsisten dengan PCa risiko rendah yang dilaporkan oleh Asosiasi Urologi Eropa.

Pasien yang tidak menyukai protokol pengobatan AS, diobati untuk infeksi aktif sebelum biopsi, yang evaluasi hemogramnya tidak dapat ditentukan sebelum biopsi, dan semua data tidak dapat diakses tidak diikutsertakan dalam penelitian. Penelitian ini dilakukan terhadap 83 pasien yang sesuai dengan pengawasan aktif sebagai manajemen penyakit (Gambar 1 ).

GAMBAR 1
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Bagan alir pasien yang disertakan dan tidak disertakan dalam penelitian.
2.1 Desain Penelitian
Pasien dibagi menjadi dua kelompok sesuai dengan kebutuhan pengobatan kuratif selama AS. Pasien yang tidak memerlukan pengobatan kuratif selama AS dimasukkan ke dalam Kelompok 1 ( n  = 49), sedangkan pasien yang memerlukan pengobatan kuratif dan karenanya AS dihentikan dimasukkan ke dalam Kelompok 2 ( n  = 34).

Usia, kadar PSA, volume prostat (PV), kepadatan PSA (PSAD=PSA/PV), rasio neutrofil/limfosit (NLR), rasio trombosit/limfosit (PLR) dan indeks imun-inflamasi sistemik (SII) dianalisis antar kelompok.

2.2 Analisis Statistik
Data klinikopatologi dimasukkan ke SPSS versi 20 sebagai variabel kategoris (temuan pemeriksaan colok dubur, stadium patologis, derajat Gleason) dan variabel kontinu (usia, nilai PSA, PSAD, NLR, PLR, SII dan periode tindak lanjut). Kesesuaian data dengan distribusi normal diperiksa dengan uji Kolmogorov–Smirnov. Selain metode statistik deskriptif (rata-rata, deviasi standar, frekuensi), parameter kuantitatif yang terdistribusi normal dibandingkan dengan uji t Student , sedangkan parameter kuantitatif yang terdistribusi tidak normal dibandingkan dengan uji Mann–Whitney U. Uji chi kuadrat dan uji pasti Fisher digunakan untuk membandingkan data kualitatif. Titik potong optimal ditentukan dengan analisis kurva ROC. Area di bawah kurva ROC dalam urutan berpasangan dibandingkan menggunakan persamaan z . Setelah analisis ROC, nilai PPV dan NPV dari nilai potong dihitung secara manual. Semua analisis statistik dilakukan di SPSS; nilai p < 0,05 dianggap signifikan secara statistik dalam semua analisis.

3 Hasil
Usia rata-rata pasien yang berpartisipasi dalam penelitian ini adalah 66,34 ± 7,75 tahun. Usia rata-rata pasien adalah 64,97 ± 7,67 dan 68,58 ± 7,52 tahun pada Kelompok 1 dan 2, dan perbedaannya signifikan secara statistik ( p  = 0,037). Temuan DRM ditemukan abnormal pada 22,9% pasien pada Kelompok 1 dan 20,6% pasien pada Kelompok 2, dan tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok ( p  = 0,802). Semua pasien termasuk dalam grade 1 menurut sistem penilaian International Society of Urologic Pathologists. Dari 83 pasien, biopsi konfirmasi dilakukan pada 73 (87,95%), dan 12–24 sampel inti dikumpulkan pada bulan ke-12 tindak lanjut mereka. Karena adanya penurunan kadar PSA sebelum biopsi konfirmasi dan terdeteksinya lesi Prostate Imaging-Reporting and Data System 1–2 pada temuan pencitraan resonansi magnetik prostat multiparametrik, biopsi konfirmasi tidak dilakukan pada 10 pasien.

Perbandingan statistik pasien dalam Kelompok 1 dan 2 dalam hal PSA, PV, PSAD, NLR, PLR dan SII pada saat diagnosis dirangkum dalam Tabel 1. Median PSAD, NLR, PLR dan SII lebih tinggi pada Kelompok 2, dan perbedaan antara kelompok tersebut signifikan secara statistik ( p  < 0,05).

TABEL 1. Analisis dan perbandingan statistik pasien di Kelompok 1 dan 2 berdasarkan parameter yang tersedia.

Hasil kurva ROC dilaporkan untuk PSAD, NLR, PLR, dan SII pada Gambar 2. Hasil analisis ROC PSAD, NLR, PLR, dan SII untuk menilai efektivitasnya dalam memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif pada pasien PCa dengan AS ditunjukkan pada (Tabel 2 ).

GAMBAR 2
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Grafik ROC dari PSAD, NLR, PLR dan SII untuk mengevaluasi kemanjurannya dalam memprediksi perlunya perawatan kuratif pada pasien dengan PCa dengan AS.
Kurva ROC diplot untuk nilai PSAD guna memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif (Gambar 2 ). Area di bawah kurva (AUC) adalah 0,629 dengan standar error 0,05, secara signifikan lebih tinggi dari 0,5 ( p  = 0,046). Nilai batas PSAD untuk memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif adalah 0,125 dengan sensitivitas 61,8% dan spesifisitas 61,2%. Nilai prediktif positif (PPV) dan nilai prediktif negatif (NPV) masing-masing adalah 0,61 dan 0,61.

Kurva ROC diplot untuk nilai NLR guna memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif (Gambar 2 ). AUC adalah 0,673 dengan standar error 0,05, secara signifikan lebih tinggi dari 0,5 ( p  = 0,008). Nilai batas NLR untuk memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif adalah 2,015 dengan sensitivitas 67,6% dan spesifisitas 55,1%. PPV dan NPV masing-masing adalah 0,55 dan 0,68.

Kurva ROC diplot untuk nilai PLR guna memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif (Gambar 2 ). AUC adalah 0,688 dengan standar error 0,05, secara signifikan lebih tinggi dari 0,5 ( p  = 0,004). Nilai batas PLR untuk memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif adalah 115,495 dengan sensitivitas 73,5% dan spesifisitas 59,2%. PPV dan NPV masing-masing adalah 0,59 dan 0,74.

Kurva ROC diplot untuk nilai SII guna memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif (Gambar 2 ). AUC adalah 0,682 dengan standar error 0,05, secara signifikan lebih tinggi dari 0,5 ( p  = 0,005). Nilai batas SII untuk memprediksi kebutuhan pengobatan kuratif adalah 465,4 dengan sensitivitas 70,6% dan spesifisitas 59,2%. PPV dan NPV masing-masing adalah 0,59 dan 0,71.

TABEL 2. Hasil analisis ROC PSAD, NLR, PLR dan SII untuk mengevaluasi kemanjurannya dalam memprediksi perlunya perawatan kuratif pada pasien PCa dengan AS.

4 Diskusi
Hubungan antara PCa dan perubahan inflamasi telah terungkap lebih sering dalam beberapa tahun terakhir. Dalam penelitian saat ini, kemanjuran PSAD, NLR, PLR dan SII yang dievaluasi sebelum biopsi pada pasien yang ditindaklanjuti di bawah AS dalam memprediksi perlunya pengobatan kuratif pada tahap awal manajemen penyakit ditunjukkan dengan jelas. Sementara beberapa pasien di bawah AS memiliki penyakit yang stabil, beberapa menunjukkan perkembangan [ 9 ]. Selain itu, selalu ada kemungkinan mengabaikan skor Gleason yang tinggi dalam spesimen biopsi ulang selama AS [ 10 ]. Oleh karena itu, fakta bahwa PSAD, NLR, PLR dan SII adalah parameter yang relatif mudah dievaluasi dapat dianggap sebagai keuntungan dalam menentukan perlunya pengobatan kuratif.

NLR dikenal sebagai indikator respons sistem imun terhadap berbagai rangsangan stres [ 11 ]. Sel tumor juga merupakan salah satu rangsangan stres yang menginduksi respons inflamasi sistemik [ 12 ]. Dalam tinjauan sistematis terhadap 100 penelitian, NLR ditemukan terkait dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada banyak tumor padat [ 13 ]. Meskipun mekanismenya belum dijelaskan dengan jelas, pandangan yang paling diterima secara luas adalah bahwa peningkatan jumlah neutrofil mengaktifkan angiogenesis yang diinduksi peradangan dan berkontribusi pada nutrisi dan metastasis sel tumor dan penurunan jumlah limfosit menyebabkan penurunan jumlah sitokin sitotoksik. Dengan demikian, peningkatan NLR muncul sebagai faktor prognosis yang buruk [ 14 – 16 ] Ada penelitian yang meneliti hubungan antara PCa dan NLR dalam literatur, tetapi penelitian ini sebagian besar berfokus pada PCa metastasis yang resistan terhadap pengebirian [ 17 – 19 ]. Pada tingkat yang lebih rendah, hubungan antara NLR dan kelangsungan hidup secara keseluruhan setelah radioterapi atau prostatektomi radikal pada pasien dengan PCa terlokalisasi juga telah diselidiki [ 20 – 23 ]. Lee et al. menentukan nilai ambang NLR sebesar 2,5 dan menyatakan bahwa NLR berkorelasi positif dengan skor Gleason, stadium patologis dan perluasan ekstrakapsuler [ 24 ]. Zhang et al. melaporkan hasil serupa dalam penelitian lain; dinyatakan bahwa nilai NLR yang tinggi (> 2,36) mungkin merupakan indikator peningkatan stadium patologis dan keterlibatan kelenjar getah bening [ 17 ]. Cao et al. melaporkan bahwa meskipun invasi kapsul prostat lebih tinggi pada pasien dengan NLR tinggi, temuan ini tidak signifikan secara statistik [ 11 ]. Berbeda dengan penelitian ini, Kwon et al. melaporkan bahwa NLR tidak dapat digunakan sebagai penanda prediktif pada pasien dengan PCa risiko rendah [ 25 ]. Bahing et al. juga melaporkan korelasi signifikan negatif antara jumlah neutrofil dan kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam studi kohort besar mereka termasuk kasus PCa lokal, dan mereka juga tidak dapat menemukan hubungan antara penanda inflamasi lainnya termasuk NLR [ 26 ]. Kwon et al. menunjukkan bahwa nilai NLR yang tinggi pada pasien yang menjalani prostatektomi radikal dengan bantuan robot setelah AS dikaitkan dengan peningkatan stadium penyakit sebagai akibat dari patologi pasca operasi [ 25 ]. Dalam penelitian ini, NLR ditemukan lebih tinggi pada pasien yang menjalani pengobatan definitif setelah penghentian AS ( p = 0,008). Ada penelitian dalam literatur yang mendukung hasil penelitian ini. Namun, ada beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa NLR tidak signifikan pada pasien dengan PCa risiko rendah, tetapi dapat digunakan sebagai biomarker prediktif terutama pada kelompok pasien risiko rendah seperti mereka yang menjalani AS. Oleh karena itu, penting untuk menentukan nilai batas NLR. Dalam penelitian mereka yang melibatkan 2067 pasien dengan PCa, Jang et al. menetapkan nilai median NLR sebesar 1,76 [ 25, 27 ]. Nuhn et al. dan Minardi et al. melaporkan nilai batas sebesar 3 [ 23 , 28 ]. Dalam penelitian mereka yang melibatkan 1137 pasien dengan tindak lanjut aktif, Kwon et al. menemukan nilai batas NLR sebesar 2,6, yang juga merupakan nilai median [ 25 ]. Dalam analisis statistik yang dilakukan dalam penelitian ini, nilai batas NLR ditetapkan sebesar 2,015, yang lebih rendah dibandingkan dengan penelitian lain dalam literatur. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya tingkat peradangan yang rendah pada pasien dengan PCa risiko rendah.

PLR adalah penanda inflamasi lain yang dianggap sama pentingnya dengan NLR. Menurut hasil meta-analisis yang menyelidiki hubungan antara PLR dan PCa, PLR yang tinggi dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit dan kelangsungan hidup keseluruhan yang buruk pada pasien terlepas dari etnis, stadium tumor, dan nilai batas [ 29 , 30 ]. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan PCa yang menerima pengobatan deprivasi androgen, PLR ditemukan sebagai parameter yang mempengaruhi prognosis [ 31 ]. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan pasien dengan PCa di bawah AS, dinyatakan bahwa baik NLR maupun PLR tidak memprediksi peningkatan dan pengobatan [ 32 ]. Dalam penelitian ini, PLR ditemukan sebagai salah satu parameter paling efektif dalam memprediksi perlunya pengobatan kuratif pada pasien di bawah AS.

Pada pasien dengan PCa, biomarker lain yang popularitasnya meningkat dalam beberapa tahun terakhir adalah SII. SII umumnya diselidiki pada pasien dengan PCa yang resistan terhadap pengebirian. Baru-baru ini, SII juga telah diselidiki pada pasien dengan PCa yang berada pada stadium penyakit yang berbeda. Dalam sebuah penelitian di mana pasien dievaluasi sebelum biopsi pertama, SII ditemukan tidak efektif dalam membedakan PCa yang penting secara klinis dari pembesaran prostat yang tidak penting atau jinak [ 33 ]. Dalam penelitian lain yang mencakup 80 pasien dengan PCa yang resistan terhadap pengebirian metastatik, NLR > 3, PLR > 150 dan/atau SII > 535.000 dikaitkan dengan prognosis yang buruk [ 34 ]. Dalam penelitian lain yang dilakukan pada pasien dengan PCa yang resistan terhadap pengebirian metastatik yang diobati dengan docetaxel, kadar SII, albumin dan fibrinogen dilaporkan sebagai faktor risiko independen yang memprediksi prognosis yang buruk [ 35 ]. Demikian pula, dalam sebuah penelitian oleh Fan et al., SII didefinisikan sebagai faktor negatif independen yang memengaruhi kelangsungan hidup secara keseluruhan [ 36 ]. Tidak ada penelitian dalam literatur yang menyelidiki penggunaan SII dalam memprediksi kebutuhan perawatan pada pasien dengan AS. Oleh karena itu, hasil penelitian ini sangatlah berharga. SII akan mengambil tempatnya dalam literatur sebagai biomarker yang berharga, seperti NLR atau PLR, pada pasien yang diikuti dengan AS.

Keterbatasan studi ini meliputi evaluasi retrospektif, jumlah pasien yang diikutsertakan relatif sedikit, dan kurangnya evaluasi biomarker inflamasi pada tingkat jaringan menggunakan pendekatan biologi molekuler. Akan tetapi, tidak adanya biomarker yang memprediksi perlunya pengobatan kuratif pada periode awal AS menyoroti pentingnya studi ini pada penanda inflamasi ini.