ABSTRAK
Peningkatan permeabilitas sawar darah-otak (BBB) ​​merupakan karakteristik patologis utama dari ensefalopati terkait sepsis (SAE). Polipeptida pengaktif adenilat siklase pituitari (PACAP), neuropeptida terkenal dengan sifat antiinflamasi yang kuat, belum diselidiki untuk efek menguntungkan potensialnya pada SAE. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk mengeksplorasi aspek ini. Pertama, pemberian PACAP menghambat ekspresi sitokin proinflamasi interleukin-1β (IL-1β) dan interleukin-8 (IL-8) dan mengurangi cedera pembuluh darah otak dengan mengurangi kadar molekul adhesi antarsel-1 (ICAM-1) dan molekul adhesi sel vaskular-1 (VCAM-1) di otak tikus yang mengalami sepsis. Yang terpenting, PACAP menjaga integritas BBB terhadap gangguan yang disebabkan lipopolisakarida (LPS) pada tikus yang mengalami sepsis dengan meningkatkan kadar mRNA dan protein Claudin-1. Dalam studi kultur sel in vitro, kami menemukan bahwa PACAP mengurangi eksaserbasi permeabilitas endotel dan meningkatkan resistensi listrik transendotel (TEER) terhadap gangguan yang diinduksi LPS pada sel endotel otak bEnd.3, disertai dengan peningkatan regulasi Claudin-1. Secara konsisten, PACAP melindungi terhadap pengurangan Wnt3a dan β-catenin sebagai respons terhadap pengobatan LPS pada sel endotel otak bEnd.3. Khususnya, pengurangan Wnt3a menghapuskan efek menguntungkan PACAP dalam mengurangi permeabilitas endotel dan memulihkan kadar TEER, yang menunjukkan bahwa tindakan perlindungan PACAP dimediasi melalui jalur pensinyalan Wnt3a/β-catenin. Secara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa PACAP memberikan efek perlindungan pada integritas BBB dalam SAE dengan memodulasi jalur pensinyalan Wnt3a/β-catenin/Claudin-1.