ABSTRAK
Profil farmakokinetik (PK) remimazolam, benzodiazepin kerja sangat pendek, telah diteliti untuk sedasi dan anestesi prosedural, tetapi farmakokinetik, farmakodinamik, dan dosis optimalnya untuk sedasi ICU masih belum jelas. Uji coba terkontrol acak prospektif, satu pusat, dan tersamar ganda ini mempelajari pasien dewasa ICU yang menggunakan ventilasi mekanis selama lebih dari 24 jam. Peserta dibagi menjadi tiga kelompok, masing-masing menerima dosis awal remimazolam 0,2 mg/kg dalam waktu kurang dari satu menit, diikuti dengan dosis pemeliharaan 0,1, 0,3, atau 0,5 mg/kg/jam. Konsentrasi plasma remimazolam dan metabolitnya diukur menggunakan UPLC-MS/MS, dan parameter farmakokinetik dihitung menggunakan metode satu kompartemen dengan WinNolin. Penelitian ini juga menilai indikator farmakodinamik (skor RASS) dan dampak indikator klinis pada parameter farmakokinetik. Studi pada 36 pasien ICU menggunakan model satu kompartemen menemukan bahwa setelah 24 jam infus remimazolam intravena terus-menerus, obat tersebut memiliki median laju klirens 22,23 mL/kg/menit dan volume distribusi 2656,58 mL/kg. Waktu paruh adalah 101,791 menit pada pasien yang menggunakan ventilator, sementara metabolitnya memiliki laju klirens yang lebih lambat yaitu 0,49 mL/kg/menit dan waktu paruh yang lebih panjang yaitu 656,02 menit. Tingkat sedasi ringan hingga sedang pada dosis 0,1–0,3 mg/kg/jam. Fungsi hati secara signifikan memengaruhi metabolisme remimazolam, memengaruhi waktu paruh ( R 2  = 0,36, p  = 0,00013) dan klirens ( R 2  = 0,13, p  = 0,04). Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa remimazolam efektif dan aman untuk pasien ICU yang menggunakan ventilasi mekanis, dengan infus 24 jam yang menunjukkan kejelasan yang cepat dan hubungan dosis-efek yang jelas. Obat ini memberikan sedasi ringan hingga sedang pada dosis 0,1–0,3 mg/kg/jam, tetapi pasien dengan disfungsi hati berat perlu berhati-hati karena dampaknya pada metabolisme obat.

Registrasi Uji Coba: Pengidentifikasi ClinicalTrials.gov : NCT05480787

1 Pendahuluan
Sedasi merupakan komponen pengobatan yang sangat diperlukan bagi pasien kritis yang menggunakan ventilasi mekanis untuk meningkatkan perawatan dan hasil, tetapi obat penenang terbaik masih kontroversial. Midazolam, suatu benzodiazepin, tidak direkomendasikan oleh pedoman PADIS karena efeknya yang berkepanjangan, interaksi yang kompleks, dan risiko delirium yang tinggi [ 1 ]. Metabolitnya yang bekerja lama juga menyebabkan akumulasi [ 2 ]. Hipnotik propofol [agonis reseptor GABA(A)] dan deksmedetomidin (agonis α2-adrenergik elektif) bergantung pada metabolisme hati dan ginjal, sehingga membebani hati dan ginjal serta meningkatkan risiko reaksi yang tidak diharapkan seperti supresi pernapasan dan kardiovaskular. Selain itu, deksmedetomidin tidak dapat mencapai semua tingkat sedasi dengan andal. Meskipun terdapat berbagai pilihan, obat penenang yang ideal untuk orang dewasa yang menggunakan ventilator masih belum ditetapkan.

Remimazolam adalah benzodiazepin kerja sangat pendek dengan profil onset dan offset yang cepat dan dapat diprediksi, tidak ada akumulasi dan efek yang diperpanjang, dan tidak ada ketergantungan pada eliminasi organ untuk sedasi jangka pendek seperti sedasi prosedural. Oleh karena itu, remimazolam telah menarik perhatian yang semakin besar sebagai obat potensial untuk sedasi ICU [ 3 , 4 ]. Remimazolam dirancang sebagai “obat lunak”, yang dapat dikaitkan dengan ikatan ester karboksilat tambahan, yang berkontribusi pada sifat-sifatnya yang menguntungkan untuk sedasi dibandingkan dengan midazolam [ 5 ]. Meskipun demikian, meskipun efikasi dan keamanan remimazolam telah ditentukan dalam konteks sedasi untuk prosedur endoskopi dan anestesi umum, penggunaan yang sesuai dalam sedasi ICU, terutama ketika sedasi harus lebih lama dari 24 jam dan regimen dosis untuk berbagai tingkat skor RASS masih belum diketahui [ 6 – 10 ]. Farmakokinetik, farmakodinamik, dan dosis infus remimazolam yang tepat dalam sedasi ICU memerlukan studi lebih lanjut. Oleh karena itu, studi ini melakukan penilaian awal farmakokinetik dan farmakodinamik remimazolam pada pasien ICU dengan ventilasi mekanis untuk infus intravena kontinyu selama 24 jam.

2 Metode
2.1 Desain Penelitian
Uji klinis terkontrol acak prospektif, satu pusat, dan tersamar ganda ini melibatkan pasien dewasa yang menerima ventilasi mekanis dengan infus remimazolam tosylate selama 24 jam dari Juli 2022 hingga Desember 2022. Studi ini disetujui oleh Dewan Peninjauan Institusional Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Kedokteran Nanjing, dan persetujuan yang diberikan diperoleh dari pasien untuk pengambilan spesimen.

2.2 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Pasien
Semua pasien dewasa berusia 18 tahun ke atas yang diperkirakan akan menggunakan ventilator mekanis selama lebih dari 24 jam memenuhi syarat untuk skrining. Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: (1) diketahui atau diduga alergi terhadap obat target atau alergi terhadap obat terkait yang digunakan dalam uji klinis; (2) masa kehamilan atau menyusui; (3) gangguan neurologis berat akut atau kronis dan penyakit lain yang mengganggu penilaian Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS); (4) penggunaan obat anti-kecemasan atau hipnotik jangka panjang seperti benzodiazepin atau selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI); (5) insufisiensi ginjal akut atau kronis yang memerlukan dialisis; dan (6) ARDS berat atau penyakit lain yang memerlukan sedasi dalam terus-menerus dan/atau kelumpuhan.

2.3 Pengacakan dan Intervensi
Semua pasien yang memenuhi kriteria inklusi dibagi menjadi tiga kelompok dengan metode nomor acak yang dibuat komputer, dan setiap kelompok diberikan dosis remimazolam tosylate yang berbeda. Obat-obatan penelitian diberikan selama periode 24 jam. Pasien dan perawat yang terlibat dalam perawatan pasien tidak mengetahui adanya pengacakan dan intervensi.

Skor Critical-Care Pain Observation Tool (CPOT) digunakan untuk pemberian dosis medis analgesik, dan skor 0 dicapai dengan infus obat analgesik (remifentanil, 0,5–15 μg/kg/jam). Dosis awal 0,2 mg/kg remimazolam diberikan dengan cepat selama 1 menit. Dosis pemeliharaan remimazolam berikutnya masing-masing adalah 0,1, 0,3, dan 0,5 mg/kg/jam. Dua peneliti menilai skor RASS secara independen, dan skor rata-rata dicatat. Sedasi dalam didefinisikan sebagai skor RASS -5 hingga -4, sedasi sedang sebagai skor -3, dan sedasi ringan sebagai -2 hingga 0. Dosis penyelamatan deksmedetomidin (0,2–0,7 μg/kg/jam) diberikan jika pasien gelisah.

Parameter hemodinamik, termasuk tekanan darah rata-rata (MAP), denyut jantung, dan saturasi oksigen nadi (SpO 2 ), dipantau menggunakan tekanan arteri invasif selama pemberian remimazolam. Takikardia didefinisikan sebagai denyut jantung melebihi 100 denyut per menit (bpm), bradikardia di bawah 50 bpm, hipoksemia sebagai SpO 2 di bawah 90%, dan hipotensi sebagai tekanan darah sistolik (SBP) di bawah 90 mmHg atau penurunan lebih dari 20% dari nilai dasar [ 11 ]. Jika tidak ada hipotensi, pantau tren tekanan darah secara bersamaan selama intervensi farmakologis. Hipotensi persisten diobati dengan norepinefrin.

2.4 Metode Penentuan Konsentrasi Obat
Semua sampel darah vena (3 mL) dikumpulkan ke dalam tabung EDTA pada 5, 20, dan 24 jam setelah dimulainya infus remimazolam dan 10, 30, 50, 90, 140, dan 240 menit pasca-infus. Dalam waktu 30 menit setelah pengumpulan, sampel darah disentrifugasi pada 3000 rpm selama 10 menit pada suhu 4°C dan kemudian disimpan pada suhu -80°C untuk analisis lebih lanjut. Dalam penelitian ini, konsentrasi remimazolam dan metabolitnya dalam sampel plasma manusia dideteksi dengan metode kromatografi cair kinerja ultra tinggi-spektrometri massa/spektrometri massa (UPLC-MS/MS) yang sudah mapan [ 12 ]. Remimazolam tosilat dan metabolitnya dipasok oleh Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. (Jiangsu, Tiongkok). Semua parameter memenuhi standar Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dan pedoman Badan Pengawas Produk Medis Nasional China (NMPA) untuk validasi metode bioanalisis.

2.5 Analisis Farmakokinetik
Semua data dari percobaan farmakokinetik dianalisis dengan WinNolin 8.3. Selain itu, model kompartemen tunggal dibuat menggunakan data konsentrasi plasma-waktu remimazolam dan metabolitnya dari kelompok 0,5 mg/kg/jam. Proses metabolisme remimazolam ditentukan agar sesuai dengan model kompartemen tunggal berdasarkan bentuk kurva semi-logaritmik konsentrasi plasma-waktu dan nilai kriteria informasi Akaike (AIC). Selanjutnya, model linier dengan satu kompartemen digunakan untuk membuat model farmakokinetik. Kode spesifik untuk model kompartemen tunggal dihitung menggunakan persamaan berikut: deriv ( A 1  = − K m * A 1 ), deriv ( A 2  =  K m * A 1  −  K e * A 2 ), C  =  A 1 / V , di mana A 1 adalah jumlah remimazolam yang diberikan, A 2 adalah jumlah metabolit remimazolam, C adalah konsentrasi remimazolam, K m adalah laju konversi remimazolam menjadi metabolitnya, dan Ke adalah laju eliminasi metabolit remimazolam. Model farmakokinetik yang ditetapkan divalidasi menggunakan data dari kelompok dosis 0,1 dan 0,3 mg/kg/jam untuk menilai kemampuan prediktif dan generalisasi. Area di bawah kurva konsentrasi-waktu dari waktu nol hingga titik waktu terukur terakhir (AUC 0– t ) dihitung menggunakan metode trapesium linier/log. Area di bawah kurva konsentrasi-waktu dari waktu nol hingga tak terhingga (AUC 0–∞ ) dihitung menggunakan rumus AUC 0–∞  = AUC 0– t  +  C t / λz , di mana C t menunjukkan konsentrasi akhir yang dapat dideteksi dan λz menunjukkan konstanta laju eliminasi. Konstanta laju eliminasi ( λz ) diestimasi menggunakan analisis regresi kuadrat terkecil linier yang diterapkan pada data konsentrasi-waktu yang diperoleh selama fase log-linier terminal.

2.6 Analisis Statistik
Perbandingan statistik antar kelompok dilakukan dengan menggunakan R4.2.0. Uji chi-kuadrat atau uji eksak Fisher digunakan untuk menganalisis perbedaan antar kelompok dalam analisis deskriptif data kategorikal, yang dinyatakan sebagai jumlah kejadian dan persentase ( n , %). Data yang diukur secara terus-menerus mengikuti distribusi normal dinyatakan sebagai mean ± SD, dan uji Analisis Varians (ANOVA) dilakukan untuk membandingkan kelompok; jika tidak, data dinyatakan sebagai median (rentang interkuartil, IQR) dan dibandingkan menggunakan uji Kruskal–Wallis. Korelasi yang signifikan secara statistik didefinisikan sebagai korelasi dengan nilai p < 0,05. Lebih jauh, hubungan antara data dasar dan parameter farmakokinetik dianalisis dengan analisis korelasi Pearson.

3 Hasil
3.1 Pasien
Sebanyak 36 partisipan diikutsertakan dan menyelesaikan studi. Di antara mereka, 11 individu diberikan remimazolam pada dosis 0,5 mg/kg/jam, 13 menerima 0,3 mg/kg/jam, dan 12 menerima 0,1 mg/kg/jam sebagai pemeliharaan sedasi. Namun, satu pasien yang didiagnosis dengan hepatitis B kronis menunjukkan waktu paruh yang sangat lama (524,31 menit) dan konsentrasi yang relatif tinggi pada 5 jam setelah infus (1969,62 ng/mL). Pasien diikutsertakan selama pembentukan model. Sebanyak 35 partisipan yang tersisa memiliki usia rata-rata 60,8 dengan deviasi standar 14,0 tahun (Tabel 1 ). Di antara partisipan ini, 28 (80,00%) adalah laki-laki. BMI rata-rata partisipan adalah 23,63 kg/m 2 , dengan deviasi standar 3,19 kg/m 2 . Demografi dasar di antara ketiga kelompok perlakuan tidak menunjukkan perbedaan signifikan kecuali untuk dua variabel: jenis kelamin ( p  = 0,045) dan albumin (ALB) ( p  = 0,026).

TABEL 1. Demografi dasar dan karakteristik klinis.

Catatan: Data kategorial disajikan sebagai angka atau persentase; variabel kontinu dengan distribusi normal disajikan sebagai mean ± SD, variabel dengan distribusi miring dinyatakan sebagai median (rentang interkuartil).
Singkatan: ALB, albumin; ALT, alanine aminotransferase; APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; AST, aspartate aminotransferase; BMI, indeks massa tubuh; BUN, nitrogen urea darah; Cr, kreatin; cTNT, troponin T jantung; HGB, hemoglobin; ICU, unit perawatan intensif; IL-6, Interleukin-6; NT proBNP, peptida natriuretik otak pro-terminal N; PCT, prokalsitonin; PLT, trombosit; PT, protrombin; SOFA, Penilaian Kegagalan Organ Berurutan; TBIL, bilirubin total; WBC, jumlah sel darah putih.
3.2 Farmakokinetik Remimazolam
Semua sampel darah dikumpulkan menurut titik waktu terjadwal, dan total 35 subjek diikutsertakan dalam analisis data (Tabel 2 ) Laju konversi remimazolam menjadi metabolitnya ( Km ) ditetapkan sebesar 0,018 menit -1 , sedangkan laju eliminasi metabolit remimazolam ( Ke ) ditetapkan sebesar 0,00078 menit -1 . Model satu kompartemen dengan disposisi dan eliminasi linear menggambarkan farmakokinetik plasma remimazolam dan metabolitnya dan serupa dengan model dua kompartemen untuk menggambarkan farmakokinetik plasma (perbedaan Kriteria Informasi Akaike [dAIC]: -4,91). Untuk menganalisis farmakokinetik plasma, pemodelan satu kompartemen diterapkan. Gambar 1 mengilustrasikan profil konsentrasi-waktu obat untuk tiga kelompok dosis yang berbeda, yang menunjukkan efisiensi pemasangan model. Gambar 2 menggambarkan profil konsentrasi-waktu obat untuk metabolit dan efisiensi pemasangan model. Terlepas dari perubahan dosis, kelompok 0,5 mg/kg/jam hanya menunjukkan variasi yang dapat diabaikan dalam waktu paruh, klirens (CL), volume distribusi ( V d ), dan waktu tinggal rata-rata (MRT) dibandingkan dengan kelompok lain. Nilai AUC yang diamati berkorelasi dengan dosis yang diberikan. Rata-rata laju klirens remimazolam selama infus kontinu adalah 22,23 mL/menit/kg, dengan waktu paruh rata-rata 101,791 menit. Remimazolam menunjukkan MRT pendek 78,51 menit dan V d besar (2656,58 [IQR, 2147,14–4028,14] mL/kg). Metabolit remimazolam menunjukkan proses eliminasi yang berlarut-larut, ditandai dengan laju klirens rendah (0,49 mL/kg/menit) dan waktu paruh yang panjang (656,02 menit). Volume distribusi metabolit remimazolam adalah 574,08 mL/kg, dan median MRT-nya adalah 645,96 menit. Selama infus remimazolam 24 jam, tidak diperlukan penyelamatan dengan deksmedetomidin. Semua subjek mencapai kedalaman sedasi yang memuaskan, berbeda berdasarkan dosis: 0,5 mg/kg/jam menghasilkan sedasi dalam, 0,3 mg/kg/jam menghasilkan sedasi sedang, dan 0,1 mg/kg/jam menghasilkan sedasi ringan (Gambar 3 ).

TABEL 2. Parameter farmakokinetik remimazolam dan metabolitnya.

Catatan: Data kategorial disajikan sebagai angka atau persentase; variabel kontinu dengan distribusi normal disajikan sebagai mean ± SD, variabel dengan distribusi miring dinyatakan sebagai median (rentang interkuartil).
Singkatan: AUC 0–∞ , area di bawah kurva yang sesuai dengan momen 0 hingga waktu di tak terhingga; AUC 0– t , area di bawah kurva yang sesuai dengan momen 0 hingga titik terakhir; CL, clearance; MRT, waktu tinggal rata-rata; t 1/2 , waktu paruh; V d , volume distribusi nyata.

GAMBAR 1
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Plot kesesuaian untuk model satu kompartemen. (A) Plot semi-logaritmik profil konsentrasi-waktu remimazolam. (B) Konsentrasi remimazolam yang diprediksi vs. yang diamati dalam rentang kesalahan 0,5–2 kali lipat. C nilai konsentrasi yang diamati, C nilai konsentrasi yang diprediksi sebelumnya .

GAMBAR 2
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Plot kesesuaian untuk model satu kompartemen. (A) Plot semi-logaritmik profil konsentrasi-waktu metabolit remimazolam. (B) Konsentrasi yang diprediksi vs. yang diamati untuk remimazolam dalam kisaran kesalahan 0,5–2 kali lipat. C nilai konsentrasi yang diamati, C nilai konsentrasi yang diprediksi sebelumnya .

GAMBAR 3
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Skor RASS dari berbagai kelompok.
3.3 Efek Kovariat
Kovariat data dasar menunjukkan dampaknya pada farmakokinetik remimazolam, seperti yang ditampilkan pada Gambar 4 dan 5. Demikian pula, kovariat parameter laboratorium fungsi hati, termasuk alanine transaminase (ALT) dan aspartate aminotransferase (AST), tidak menunjukkan efek yang signifikan. Hasil analisis korelasi kami menunjukkan bahwa skor Child-Pugh memberikan pengaruh substansial pada waktu paruh ( R 2  = 0,36, p  = 0,00013) dan tingkat klirens ( R 2  = 0,13, p  = 0,04). Namun, pengukuran laboratorium ginjal lainnya, serta skor yang mewakili tingkat keparahan penyakit, tidak memberikan bukti substansial apa pun tentang hubungan yang signifikan dengan waktu paruh dan klirens.

GAMBAR 4
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Analisis korelasi Pearson terhadap data dasar dan waktu paruh.

GAMBAR 5
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Analisis korelasi Pearson terhadap data dasar dan izin.
3.4 Efek Hemodinamik
Tidak ada kejadian hipotensi, kelainan denyut jantung, dan hipoksemia yang diamati selama pemberian remimazolam. Meskipun demikian, pasien tidak menunjukkan hipotensi selama infus remimazolam selama 24 jam, terdapat varians statistik yang signifikan yang diamati terkait dengan tekanan darah dasar. Nilai dasar rata-rata untuk MAP adalah 85,01 ± 11,84 mmHg. MAP rata-rata pasien pada saat pemberian adalah 86,19 ± 10,07 mmHg, yang tidak menunjukkan perbedaan signifikan dibandingkan dengan waktu pemberian. Namun, MAP rata-rata pada 30 menit dan 1 jam setelah pemberian menunjukkan perbedaan signifikan dibandingkan dengan MAP rata-rata pada saat pemberian (86,19 [SD 10,07] vs. 78,07 [SD 11,58], p  = 0,0002; 86,19 [SD 10,07] vs. 80,12 [SD 11,85] mmHg, p  = 0,006). MAP selanjutnya menunjukkan perbedaan hingga 30 menit setelah penghentian pengobatan; tidak ada perbedaan signifikan dalam MAP yang diamati dari 30 menit setelah penghentian remimazolam (86,19 [SD 10,07] vs. 84,45 [SD 10,51], p  = 0,43). Selama 24 jam pemberian remimazolam, tidak ada kejadian hipoksemia yang dilaporkan, dan tidak ada efek buruk pada detak jantung yang diamati setelah penghentian pengobatan.

4 Diskusi
Remimazolam adalah agen sedasi kerja sangat pendek yang relatif baru yang telah dipelajari secara ekstensif dan digunakan dalam praktik klinis untuk sedasi prosedural dan anestesi umum [ 4 , 6 , 9 ]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan remimazolam adalah alternatif yang aman dan efektif untuk sedasi pada pasien yang menggunakan ventilator mekanik [ 3 , 13 ]. Konsisten dengan penelitian sebelumnya, penelitian kami mengungkapkan keberhasilan pemberian remimazolam sebagai obat penenang pada pasien yang menjalani intubasi di unit perawatan intensif (ICU), dengan efek samping hemodinamik yang dapat dikelola. Data penelitian farmakokinetik menunjukkan bahwa profil farmakokinetik remimazolam pada pasien ICU yang menjalani intubasi sangat sesuai dengan model satu kompartemen. Bertentangan dengan penelitian sebelumnya dalam anestesi umum dan endoskopi, pemberian dosis pemeliharaan 0,1–0,3 mg/kg/jam remimazolam secara efektif mempertahankan tingkat sedasi ringan hingga sedang di antara pasien yang diintubasi di ICU [ 14 – 16 ]. Meskipun demikian, penelitian telah mengungkapkan bahwa fungsi hati yang terganggu dapat mengakibatkan penurunan klirens obat dan perpanjangan waktu paruh. Temuan ini sangat penting dalam memandu manajemen sedasi untuk pasien yang diintubasi di ICU dalam praktik klinis.

Pemilihan model yang berbeda mungkin karena perbedaan dalam rejimen dosis, skema pengambilan sampel, populasi studi, dan metode analitis. Dalam studi ini, parameter farmakokinetik remimazolam awalnya dihitung dan dievaluasi menggunakan model satu kompartemen. Dalam pengembangan model kami, kami memilih model satu kompartemen karena lebih sederhana dan masih cocok, meskipun nilai AIC dari model satu kompartemen dan dua kompartemen hampir sama. Meskipun demikian, plot semi-logaritmik dan AIC menunjukkan bahwa model kami selaras dengan model satu kompartemen. Dengan mempertimbangkan aspek fisiologis, remimazolam, obat ester, mengalami metabolisme cepat oleh enzim karboksiesterase 1 (CES-1), yang terutama terletak di hati. Proses metabolisme distribusional remimazolam mengikuti kinetika linier. Penelitian sebelumnya telah mengeksplorasi potensi model dua dan tiga kompartemen sebagai model PK struktural pada manusia, dan model satu kompartemen ditemukan optimal dengan kumpulan data kami [ 10 , 17 , 18 ]. Selain itu, desain eksperimen kami melibatkan pengambilan sampel resolusi temporal tinggi selama 24 jam setelah penghentian infus, yang berbeda dari sebagian besar penelitian lain yang menggunakan periode pengambilan sampel yang lebih pendek. Bukti empiris mengungkapkan korespondensi yang lebih baik dengan profil waktu obat remimazolam dan metabolitnya menggunakan model satu kompartemen, yang konsisten dengan artikel yang dilaporkan sebelumnya [ 19 ] . Dalam penilaian awal, remimazolam menunjukkan Vd besar dan pembersihan cepat dengan waktu paruh eliminasi terminal 101,79 menit, dibandingkan dengan waktu paruh eliminasi terminal untuk midazolam 3,34 ± 1,47 jam dan deksmedetomidin selama 122 [IQR, 86–192] menit [ 20 , 21 ]. Mirip dengan perubahan parameter farmakokinetik analgesik dan sedatif yang sering digunakan di ICU, remimazolam menunjukkan waktu paruh yang diperpanjang atau efikasi yang lebih lama jika digunakan sebagai infus kontinyu [ 22 ]. Masalah ini tampak kontroversial karena saat ini belum ada penelitian tentang waktu paruh eliminasi remimazolam yang diperpanjang setelah infus, tetapi artikel sebelumnya melaporkan waktu paruh terminal 65,6 menit untuk remimazolam setelah infus kontinyu 4 jam dan waktu paruh terminal 37,8–70,0 menit setelah infus dosis tunggal [ 18 , 19 ]. Studi kami menunjukkan bahwa waktu paruh terminal remimazolam adalah 101,79 menit setelah periode infus 24 jam, mirip dengan perubahan parameter farmakokinetik yang diamati dalam infus kontinyu dan pemberian midazolam dan propofol secara intermiten [ 23-26 ] .]. Pada pasien yang sakit kritis, modifikasi dalam pengikatan protein plasma dan adanya penyakit multiorgan dapat menyebabkan eliminasi berkurang dan peningkatan Vd . Sebaliknya, pada pasien ICU tanpa penyakit organ akhir yang signifikan dalam penelitian kami, klirens remimazolam tidak berkurang, sehingga memperpanjang waktu paruh eliminasi. Dalam penelitian yang dilakukan oleh Rumah Sakit Pertama Universitas Peking dan Rumah Sakit Universitas Erlangen, klirens remimazolam adalah 20,8 ± 4,7 mL/menit/kg dalam infus kontinyu 2 jam dan 1,15 ± 0,12 L/menit dalam infus kontinyu 4 jam, yang menunjukkan klirens yang sebanding dibandingkan dengan hasil infus kontinyu 24 jam kami [ 18 , 19 ]. Berdasarkan model PK populasi akhir, remimazolam ditemukan terdistribusi ke dalam V d kondisi stabil kecil (35,4 ± 4,2 L) pada relawan sehat, yang lebih kecil daripada V d (2656,58 mL/kg) dalam model kompartemen tunggal kami [ 18 ]. Tren perubahan farmakokinetik ini diantisipasi, karena distribusi obat lipofilik sering dilaporkan sedikit lebih tinggi pada pasien sakit kritis dibandingkan dengan populasi sehat. Hal ini menunjukkan bahwa tingkat pembersihan remimazolam tetap konsisten bahkan ketika diberikan dalam dosis tinggi kepada pasien di ICU, terlepas dari peningkatan distribusi dan durasi infus yang diperpanjang. Meskipun demikian, waktu paruhnya diperpanjang dibandingkan dengan injeksi intravena dan infus jangka pendek.

Remimazolam dimetabolisme dengan cepat dan ekstensif oleh karboksilesterase hati, yang menghasilkan metabolit asam karboksilat inert secara farmakologis yang disebut CNS7054. Metabolit ini menunjukkan afinitas yang jauh lebih rendah, sekitar 300 kali lebih rendah, jika dibandingkan dengan senyawa aslinya [ 27 ]. Waktu paruh eliminasi CNS7054 adalah 116 ± 22 menit setelah dosis bolus, jauh lebih pendek dari waktu paruh median kami yaitu 656,02 menit [ 18 ]. Dibandingkan dengan laju konversi metabolit sebesar 0,018 menit −1 yang diamati dalam penelitian kami, penelitian sebelumnya mendokumentasikan laju sebesar 0,024 menit −1 , yang menunjukkan tren serupa dalam temuan kami. Metabolit remimazolam kami menunjukkan tingkat klirens yang rendah (0,49 mL/kg/menit), yang lebih rendah daripada klirens CNS7054 yang dilaporkan dalam penelitian sebelumnya (0,078 ± 0,017 L/menit) setelah dosis bolus. Karena adanya variasi dalam struktur model, perbandingan langsung antara hasil penelitian ini dan penelitian lainnya tidak memungkinkan. Waktu paruh yang lebih lama, penurunan V d , dan tingkat klirens metabolit yang lebih lambat yang diamati setelah pemberian infus kontinyu dapat dikaitkan dengan metode pemberian obat spesifik yang digunakan dalam penelitian kami. Karena CNS7054 tidak aktif secara farmakologis, waktu paruhnya yang lebih lama pada pasien setelah infus kontinyu tidak memiliki signifikansi klinis apa pun.

Selama infus remimazolam kontinyu 24 jam, skor RASS peserta dinilai selama durasi infus untuk memastikan tingkat sedasi yang dicapai. Karena kebaruan atau keterbatasan penelitian tentang remimazolam, data komprehensif mengenai rekomendasi dosis yang tepat untuk pasien di ICU masih kurang. Dalam studi percontohan kami, dosis 1 mg/kg/jam, yang direkomendasikan untuk anestesi umum, mengakibatkan pasien tetap terbius dalam (RASS = −5) selama infus 24 jam. Oleh karena itu, jelas bahwa dosis 1 mg/kg/jam berlebihan untuk sedasi ringan atau sedang di ICU, dan studi penentuan dosis ini mengeksplorasi dosis yang lebih rendah untuk menentukan kisaran dosis yang tepat untuk sedasi ringan di ICU. Studi penentuan dosis ini mengidentifikasi kisaran dosis (0,1–0,5 mg/kg/jam) yang mencapai tingkat sedasi yang diinginkan untuk pasien ICU tanpa menyebabkan sedasi berlebihan. Namun, pasien tetap mengalami keadaan sedatif yang mendalam saat diberikan infus kontinyu 0,5 mg/kg/jam, mengalami tingkat sedasi sedang pada 0,3 mg/kg/jam, dan hanya mencapai tingkat sedasi ringan pada 0,1 mg/kg/jam selama sebagian besar waktu. Tidak ada variasi dalam dosis analgesik yang diberikan di antara kelompok yang berbeda selama proses konsumsi obat. Dengan mempertimbangkan sifat keamanan dan khasiatnya, infus kontinyu remimazolam direkomendasikan pada 0,1–0,3 mg/kg/jam pada pasien yang menggunakan ventilator mekanis di ICU. Informasi ini memberikan panduan berharga dalam mengoptimalkan penggunaan remimazolam dalam pengaturan ICU.

Analisis dilakukan untuk menyelidiki bagaimana demografi dan kovariat laboratorium, seperti albumin, bilirubin, dan kreatinin dapat memengaruhi farmakokinetik remimazolam. Dari perspektif berbasis bukti, metabolisme remimazolam tampaknya tidak bergantung pada fungsi hati dan ginjal [ 9 ]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa pasien dengan gangguan hati berat, seperti yang ditunjukkan oleh skor Child–Pugh 10 atau lebih tinggi, menunjukkan peningkatan paparan sebesar 38,1%, yang diukur dengan nilai yang lebih tinggi untuk AUC(0–∞) (171 ng▪ h/mL), dibandingkan dengan individu dengan fungsi hati normal (132 ng▪ h/mL). Pemulihan ke keadaan kesadaran sepenuhnya lebih lambat untuk subjek dalam kelompok gangguan hati (sedang 12,1 menit; berat 16,7 menit) dibandingkan dengan subjek kontrol yang sehat (8,0 menit). Dalam penelitian kami, banyak efek kovariat diperiksa, yang tidak mengungkapkan dampak signifikan secara statistik pada hasil penelitian. Kovariat ini mencakup variabel seperti usia, jenis kelamin, BMI, riwayat konsumsi alkohol, enzim hati, dan fungsi ginjal. Analisis korelasi menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam fungsi hati dan waktu paruh obat untuk semua 35 pasien, yang menunjukkan kehati-hatian diperlukan untuk potensi overdosis pada pasien dengan gangguan hati [ 10 ].

Lebih jauh lagi, profil hemodinamik remimazolam sebanding di semua kelompok. Hipotensi dan bradikardia telah dilaporkan sebagai efek samping potensial yang terkait dengan infus berbagai agen sedasi, khususnya infus propofol dan deksmedetomidin. Pasien septik tanpa syok yang menerima infus propofol dan deksmedetomidin terus menerus menunjukkan frekuensi kejadian hemodinamik negatif yang serupa [ 28 ]. Selama pemeriksaan penggunaan obat vasoaktif, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam pemberian norepinefrin; namun, perbedaan yang nyata diamati dalam pemberian dopamin di antara berbagai kelompok dosis. Meskipun demikian, dalam penelitian kami, kejadian hipotensi dengan remimazolam selama 24 jam rendah. Namun, mungkin ada fluktuasi tekanan darah selama proses pemberian obat, yang dapat berbeda dari nilai tekanan darah dasar pasien. Tidak ada perbedaan dalam dosis obat vasoaktif yang diberikan selama proses pemberian obat. Salah satu penjelasan yang masuk akal adalah bahwa sebagian pasien yang diikutsertakan dalam penelitian kami telah menjalani prosedur pembedahan, sehingga berpotensi menimbulkan variabel seperti pendarahan intraoperatif dan ketidakseimbangan ketegangan vaskular pascaoperatif.

Meskipun demikian, penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, penelitian kami menggabungkan ukuran sampel pasien yang kecil dan pengukuran konsentrasi yang terbatas selama fase distribusi karena masalah etika tentang pengambilan darah. Pengumpulan sampel yang lebih komprehensif selama fase distribusi dan eliminasi untuk mensimulasikan data infus berkelanjutan pada pasien ICU dapat memperjelas karakteristik PK remimazolam dengan lebih baik. Kedua, sejumlah besar pasien pascabedah disertakan, sedangkan mereka yang menjalani terapi penggantian ginjal berkelanjutan (CRRT) dan oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) tidak disertakan. Selain itu, BMI partisipan tidak beragam, yang membantu mengurangi variabilitas subjek untuk penelitian pendahuluan ini. Penelitian lebih lanjut yang berfokus pada keadaan patofisiologis tertentu diperlukan untuk menyelidiki metabolisme remimazolam pada populasi pasien ini. Ketiga, konsentrasi karboksilesterase plasma tidak dipertimbangkan dalam penelitian kovariat karena karboksilesterase sebagian besar diekspresikan di hati dan minimal dalam plasma serum [ 29 ]. Meskipun penanda fungsi hati yang meningkat (ALT, AST) menunjukkan cedera hati akut, tidak ada efek kovariat pada farmakokinetik remimazolam yang dicatat. Namun demikian, pasien dengan skor Child–Pugh yang lebih tinggi menunjukkan penurunan pembersihan dan waktu paruh yang diperpanjang, konsisten dengan penelitian sebelumnya [ 10 ]. Penelitian tambahan diperlukan untuk menyelidiki hubungan antara aktivitas karboksiesterase, skor Child–Pugh, dan farmakokinetik remimazolam.

Kesimpulannya, remimazolam mempertahankan klirens cepat dan distribusi satu kompartemen bahkan setelah infus 24 jam, tetapi memiliki waktu paruh lebih lama pada pasien ICU dibandingkan dengan infus yang lebih pendek. Untuk sedasi ICU, 0,5 mg/kg/jam cocok untuk sedasi dalam, sedangkan 0,1–0,3 mg/kg/jam cocok untuk sedasi ringan hingga sedang. Obat ini menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk pasien ICU yang diintubasi, dengan efek samping hemodinamik yang dapat dikelola. Disfungsi hati dapat menyebabkan akumulasi obat, dan kehati-hatian sangat penting, jadi dosis yang cermat sangat penting. Dokter harus menyesuaikan dosis dengan kebutuhan individu dan memantau efek samping.